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艾琳娜不像其他患者那样住在病房,而是住在三博酒店。
每天早晨七点半,她会准时出现在研究所大楼,先抽血,然后去影像科做当日计划的检查,下午则在不同平台间流转,单细胞测序样本采集、代谢组学分析、甚至参与了几次脑功能磁共振扫描,以评估调节治疗对中枢神经系统应激反应的影响。
第二次输注前,结肠镜复查的结果出来了。
“三十七个腺瘤,数量没有减少,但是形态变了。”三博医院的内镜中心肖主任亲自向杨平汇报。
屏幕上并排显示着治疗前后的腺瘤图像,“治疗前,这些腺瘤表面血管纹理紊乱,边界不清,呈典型的锯齿状外观。而现在,其中二十三个腺瘤的血管纹理变得规整,边界清晰,更接近良性的管状腺瘤特征。病理活检也证实了这一点:细胞异型性减轻,核分裂象减少。”
“从高级别上皮内瘤变退回低级别?”
“可以这么理解。”肖主任语气中带着不可思议,“仅仅一次低剂量K疗法就出现了病理逆转的趋势。虽然腺瘤还在,但它们似乎在向健康细胞方向逆转。”
更关键的数据来自单细胞测序,唐顺团队对治疗前后结肠黏膜的八千个细胞进行了分析,发现了一个微妙但一致的模式变化:
治疗前,细胞群体在“身份状态空间”中分布散乱,TIM表达谱呈现高熵值特征,就像一个嘈杂的会场,每个人都在大声说话却听不清内容。
治疗后,细胞群体的分布出现了“聚类”趋势,TIM表达谱的熵值下降了15%。更重要的是那些原本表达紊乱的“预备凋亡组件”基因,其表达水平与TIM表达水平之间,出现了微弱的负相关,这正是正常组织中存在的逻辑关系:身份稳定的细胞,不需要随时准备自我清除。
“系统在重新建立秩序。”唐顺在讨论会上展示热图,“虽然还很初步,但方向是明确的。”
杨平盯着那些渐变的色块,脑海中浮现的是艾琳娜关于“调音”的比喻。失调的乐器各弦振动频率混乱,产生刺耳的噪音;调音后各频率间建立和谐关系,乐器才能发出悦耳的声音。现在艾琳娜的结肠黏膜细胞,似乎正在从噪音走向谐音。
但第二次输注准备开始前,艾琳娜出现了意想不到的反应。
腹泻,每天五到六次,水样便,但没有腹痛和发热,右手小指的力度控制有些许不稳。
检查显示,她的血清钾水平在正常值下限,肠道炎症指标轻微升高,但感染指标阴性。
“这是治疗相关反应吗?”宋子墨担忧道。
杨平调出所有数据,反复比对后,提出自己的判断:“不是副作用,而是调节过程的一部分。”
他让团队重点分析腹泻发生期间,艾琳娜结肠活检的单细胞数据。结果发现了一个戏剧性变化:就在症状出现前48小时,结肠上皮中一组特定的细胞亚群,约占总数3%,突然高表达了多种离子通道蛋白和水分转运蛋白,同时伴随着细胞紧密连接蛋白的短暂下调。
“这些细胞……在主动增……加肠道分泌、降低……屏障功能?”徐志良很是疑惑,“为……什么?”
“排空!”杨平指着另一个发现,“在这组细胞中,TIM表达水平急剧下降,而自噬相关基因显着上调。看这里,LC3荧光标记显示,这些细胞内部正在发生大规模的自噬。”
他整合所有线索,描绘出一个可能的图景:与对晚期肿瘤的处理不同,人体系统在恢复对这些细胞的身份进行识别之后发现,一些细胞变异轻微,系统启动某种逆转调节,让这些细胞往健康细胞逆转;而另一部分细胞可能已经越过逆转的临界线,于是启动了“清除”程序。而清除的方式是通过改变自身功能,促进肠道内容物排出,从而将自己冲刷出来。
人体真是奇妙,它的手段比现有的医学手段要高明很多,医学未来应该好好利用人体自我纠错能力。
为了验证这个猜测,团队设计了实验:在类器官模型中,用不同剂量的调节剂处理来自艾琳娜的结肠类器官。低剂量时,类器官整体结构更规整,细胞身份基因表达更一致;但当剂量提高到某个阈值时,确实会诱发一部分细胞发生类似的功能转变和自噬。
“存在一个临界线,”唐顺总结,“超过临界线无法逆转,只能清除,而尚在临界线之内,尽量逆转。同时对于这种癌前病变,剂量如果太大,可能系统的清除偏向更大,而尝试逆转的偏向降低。”
基于此,杨平团队将艾琳娜的第二次输注剂量下调了20%。
调整后,腹泻症状在两天内消失,而后续结肠镜显示,腺瘤进一步“良性化”。更重要的是,TIM表达谱的熵值又下降了10%,系统稳定性的指标持续改善。
“再一次正是K因子不是在杀死病变细胞,”杨平向大家解释道,“它只是让系统重新识别了这些细胞的身份异常,然后进行自我调节,一些细胞被调节成正常细胞,而另一些细胞因为无法逆转,系统选择了清除,K疗法对这种癌前病变的处理方式与针对癌的处理方式本质上是一样的,是调节,而K因子在里面的作用是帮助系统恢复对这些细胞的身份识别能力,一旦能够识别这些细胞的真实身份,它有能力进行逆转或者清除,以恢复人体的正常。”
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曼因斯坦在微信群里说:“美国NIH有一个团队联系我,他们也在研究林奇综合征的早期干预,但思路完全不同——他们在设计基因编辑工具,试图在体细胞中修复MSH2突变,你怎么看?”
杨平思考片刻:“基因编辑是直接修改源代码,想从根源上解决问题,这很理想。但技术难度大,脱靶风险高,而且对已经积累了大量突变和表观遗传改变的成年患者,即使修复了胚系突变,那些后天获得的紊乱可能依然存在。”
他继续说:“我们的方法不修改基因,而是利用人体自身的系统调节能力来解决问题,恢复细胞正常身份状态,破除它们的伪装。人体自身的调节能力远远超过现有的任何先进医学技术,你想想受精卵到胎儿的自然过程多么复杂奇妙,现有的任何医学技术无法复制这种复杂的过程。”
不过曼因斯坦的话也启发了杨平,他说,“大多数慢性病和复杂疾病,问题不只在一个层。癌症尤其如此:硬件层有基因突变,软件层有信号通路异常,操作系统层有身份逻辑紊乱。从任何局部入手,最终只是疲于奔命,要真正解决问题,一定要充分利用人体自身的潜藏的能力。”
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